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Par une belle nuit d'été, il y a 2 000 ans, les Rois mages entrent dans une étable où un nouveau-né est emmitouflé dans des langes. Ce nourrisson s'appelle Brian... et les Rois mages se sont trompés d'étable. Le reste de sa vie, Brian (Graham Chapman) se retrouve élevé au rang de messie, mais reste pourtant toujours dans l'ombre de l'Autre Gars de Galilée. Brian assiste au Sermon sur la Montagne, mais il est assis si loin qu'il n'entend absolument rien (« Bénis soient les fromagers ? »). Il finit par se faire livrer à Ponce Pilate et condamner à la crucifixion qui a lieu dans une place publique et non exclusive à quelques pas du Calvaire. Plutôt que de livrer ses derniers mots, Brian entraîne ses co-crucifiés dans une interprétation spirituelle de la chanson pop anglaise « Always Look On The Bright Side of Life ». Tout le gang des Monty Python (Chapman, John Cleese, Michael Palin, Eric Idle et Terry Gilliam) y figure dans plusieurs rôles et jouent des personnages sacrés comme Stan Called Loretta, Deadly Dirk, Casts the First Stone et Intensely Dull Youth. Le vétéran du spectacle Spike Milligan et un musicien de Liverpool nommé George Harrison y font également une apparition.